La combinazione di Nivolumab ed Ipilimumab efficace nel melanoma con metastasi cerebrali
La combinazione di Nivolumab ( Opdivo ) e ipilimumab ( Yervoy ) ha mostrato un effetto intracranico clinicamente significativo tra i pazienti con melanoma che presentavano metastasi cerebrali non-trattate, in base ai risultati dello studio di fase 2, in aperto, CheckMate 204.
Le tossicità osservate nello studio sono risultate simili a quelle osservate tra i pazienti senza metastasi cerebrali trattate con questa combinazione immunoterapica.
Più di un terzo dei pazienti con melanoma avanzato presenta metastasi cerebrali alla diagnosi e fino al 75% ha metastasi cerebrali al momento del decesso.
Negli studi di fase 2 e di fase 3 sul melanoma avanzato, Ipilimumab in combinazione con l'agente anti-PD-1 Nivolumab, aveva dimostrato di avere una efficacia superiore a quella di Ipilimumab in monoterapia.
Tuttavia, questi studi avevano escluso i pazienti con metastasi cerebrali non-trattate.
Lo studio CheckMate 204 ha incluso 94 pazienti provenienti da 28 Centri negli Stati Uniti con melanoma metastatico e almeno una metastasi cerebrale misurabile non-irradiata e nessun sintomo neurologico.
Settantadue pazienti ( 77% ) avevano una o due lesioni intracraniche target e 21 ( 22% ) avevano tre o più lesioni intracraniche target.
I pazienti hanno ricevuto 1 mg/kg di Nivolumab più 3 mg/kg di Ipilimumab ogni 3 settimane per un massimo di quattro dosi, seguiti da 3 mg/kg di Nivolumab ogni 2 settimane fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile.
I criteri di esclusione includevano coinvolgimento leptomeningeale, malattia autoimmune o trattamento sistemico con glucocorticoidi o altri farmaci immunosoppressivi entro 14 giorni prima della terapia di studio.
Il beneficio clinico intercranico, definito come la proporzione di pazienti con malattia stabile per almeno 6 mesi, la risposta completa o la risposta parziale serviti come endpoint primari.
Il follow-up mediano è stato di 14 mesi.
Il 35% ( n=33 ) dei pazienti ha ricevuto tutte e quattro le dosi programmate di Nivolumab e Ipilimumab.
I ricercatori hanno osservato un tasso di beneficio clinico intracranico del 57% ( IC 95%, 47-68 ). Il 26% dei pazienti ha raggiunto una risposta completa a livello cerebrale e il 30% ha raggiunto una risposta parziale, secondo i criteri modificati RECIST v1.1.
I risultati hanno mostrato un beneficio clinico extracranico del 56% ( IC 95%, 46-67 ).
Tra i pazienti con un follow-up minimo di 6 mesi, il 64.2% ha raggiunto una sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) intracranica di 6 mesi, e il 59.5% ha raggiunto una PFS intracranica di 9 mesi.
Per le valutazioni extracraniche, i risultati hanno mostrato una PFS di 6 mesi del 75.9% e una PFS di 9 mesi del 70.4%.
Le percentuali globali di sopravvivenza senza progressione sono state del 61.1% a 6 mesi e del 56.6% a 9 mesi.
E' stato riscontrato un tasso di sopravvivenza globale a 6 mesi del 92.3% e un tasso di sopravvivenza globale a 9 mesi dell'82.8%.
Il tasso stimato a 12 mesi è stato pari a 81.5%.
Il profilo di sicurezza di Nivolumab più Ipilimumab è risultato simile a quello riportato tra i pazienti con melanoma che non presentavano metastasi cerebrali.
Tra il 55% dei pazienti si sono verificati eventi avversi di grado 3 o di grado 4 correlati al trattamento.
Il 20% dei pazienti ha interrotto il trattamento a causa di un evento avverso di grado 3 o 4.
Eventi avversi correlati al trattamento del sistema nervoso centrale si sono verificati nel 36% dei pazienti, con il 7% di questi eventi di grado 3 o 4.
Gli eventi avversi neurologici più comuni di grado 3 o 4 includevano: cefalea ( 3% ), edema cerebrale ( 2% ), emorragia intracranica, neuropatia motoria periferica e sincope ( tutti 1% ).
Un paziente è deceduto per miocardite immuno-correlata. ( Xagena2018 )
Fonte: The New England Journal of Medicine, 2018
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